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AHA:ワクチン誘発免疫性血栓性血小板減少症による脳静脈洞血栓症(CVST)

Diagnosis and management of cerebral venous sinus thrombosis with vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia On Behalf of the American Heart Association

American Stroke AssociationStroke Council Leadership

https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/STROKEAHA.121.035564

SARS-CoV-2 mRNAワクチンには関係ないが、アデノウィルス・ベクターワクチンには関連する副作用

SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質をコードするヒトAd26.COV2.S(ヤンセン)とチンパンジーChAdOx1 nCoV-19(アストラゼネカ)は,それぞれ複製不能なアデノウイルスベクターを用いたワクチンで,SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質をコードしている。アデノウイルスに感染した細胞から流出したDNAが、血小板因子4(PF4)と結合し、自己抗体の産生を誘発すると考えられている

目次

CVST 症状

CVSTの徴候および症状は多様で、他の多くの神経疾患に類似しているため、診断は困難である。症状は静脈や洞の部位によって異なりますが、場合によっては複数の部位が同時に侵されることもある。

CVSTの症状は、4つの症候群に大別される

(1)孤立性頭痛または頭蓋内圧亢進

(2)局所神経症状

(3)亜急性脳症

(4)海綿静脈洞症候群/多発性頭蓋神経障害

頭痛はCVSTでは頻繁に見られ、約90%の患者に見られまる。頭痛は、脳からの血液が適切に排出されないことによる頭蓋内圧の上昇を伴い、乳頭浮腫や第6神経麻痺を伴うことがある。洞血栓症の患者160人を連続して調査したあるシリーズでは、37%が局所的な徴候や症状を伴わない孤立した頭蓋内圧亢進を示した。ほとんどの患者に乳頭浮腫がみられ、第6神経麻痺は片側または両側にみられます。また、視神経障害による視力低下が見られた症例もあった。しかし、別の研究では、連続した123人のCVST患者のうち17人(14%)が頭蓋内圧の上昇を伴わない孤立した頭痛を呈しており、頭痛を呈する患者にはこの疾患を強く疑う必要があることを示している。この17人のうち15人では外側洞が関与していました。CVSTの頭痛は、びまん性または限局性で、持続性があり、しばしば数日から数週間かけて進行する。重症度は様々である。通常、鎮痛剤には抵抗性です。頭痛は、頭蓋内圧の上昇時によく見られるように、仰向けになったりバルサルバ法を行うと悪化することがある。また、片頭痛や雷様頭痛のような急性の症状が現れることもある。まれに、頭皮の浮腫、頭皮や眼窩の静脈の拡張が見られることもある。

患者はしばしば局所的な神経学的障害や発作を呈す。局所神経障害は、脳の部位によって異なりますが、多くの場合、片麻痺、失語症、視覚障害などがあります。

CVSTの局所障害を、より一般的な虚血性梗塞や原発性脳内出血の局所障害と区別する1つの特徴は、両側性であることであり、特に両半球を排出する上矢状洞が侵された場合には、最もよく侵される静脈洞である(62%)。

International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosisでは、症状の発現は48時間以内が約1/3、48時間から30日以内が半数強、30日以上が10%近くを占めている。また、痙攣発作は、他の脳卒中の亜型に比べ、CVSTでより多く発生する(約40%)。大脳深部静脈の血栓症患者の中には、錯乱や嗜眠を伴う亜急性脳症を発症する場合がある。この症候群は、両側の視床下部、基底核、またはこれらの静脈によって排水される他の深部構造の浮腫によるものである。この症候群は、治療しないと、昏睡や死に至る可能性がある。画像診断では、壊滅的な損傷を受けているように見えるかもしれないが、適時治療を行えば、浮腫が解消されて完全に回復する。

診断検査

CVSTが疑われる場合、静脈造影を伴う磁気共鳴画像または静脈造影を伴うコンピュータ断層撮影のいずれかがCVSTを正確に検出することができる。
従来の血管造影はほとんど必要ありません。
血液検査では、血小板数を含む全血球数と末梢血塗抹標本、プロトロンビン時間、部分トロンボプラスチン時間、フィブリノゲン、D-ダイマー、PF4抗体ELISAを行う必要があります。
英国の研究では、化学発光式HemosIL AcuStar HIT IgGアッセイ(Werfen社)によるPF4検査は陰性であったが、ELISAによる検査は陽性であった。

最後に、現地で入手可能で、PF4 ELISAが低陽性の場合、あるいは診断に不確実性がある場合には、確定的なPF4血小板活性化法(セロトニン放出法、P-セレクチン発現法、またはHIPA)を得ることができる。

CVST Associated with Vaccine Induced Thrombocytopenia (VITT)

脳静脈洞血栓症(CVST)は,まれな脳血管障害の症状。米国疾病管理センターおよび米国食品医薬品局からの最近の報告によると,Ad26.COV2.S(ヤンセン)コロナウイルス病2019(COVID-19)ワクチンを接種した米国の患者において,血小板減少症を伴うCVSTが6例発生した。欧州ではChAdOx1 nCoV-19(アストラゼネカ)ワクチン接種後に同様の血栓塞栓症が報告された。Ad26.COV2.SワクチンとChAdOx1 nCoV-19ワクチンは、いずれもアデノウイルスベクターを使用している。一方、mRNAのSARS-Cov2ワクチンの投与後に血小板減少症を伴うCVSTの症例は報告されていない。 ワクチンと血小板減少症を伴うCVSTとの因果関係については今後の情報を待つとして、臨床医はこれらのワクチン接種を受けた患者がCVSTを発症する可能性を認識するために、その症状を知っておく必要がある。本報告の目的は,アデノウイルス SARS-CoV2 ワクチン接種とワクチン誘発性免疫性血小板減少症(VITT)を伴う CVST との間に明らかな関連性があることを認識してもらい,その管理方法を提案することである.

管理

【管理急性期の管理】

VITT を伴う CVST の最適な治療法に関する情報は限られているが、2 つの病態の類似性から、推奨はヘパリン誘発性血小板減少症(HIT)のそれに準じている。血管神経学と血液学、血管内科、または脳や全身の血栓症を伴うHITの管理を専門とする他のコンサルタントが協力して治療を行うことが強く推奨される。

VITTにおける有効性に関する発表データはないが、HITにおける反応性のエビデンスに基づき、PF4抗体の臨床検査を実施した後に、免疫グロブリン1g/kg体重を1日2日間静注することが推奨されている。

いかなる量のヘパリン製剤も投与してはいけない。ステロイドの投与を推奨する専門家もいる。
抗凝固療法は、血栓症を伴うHITに関する最近のガイドラインに従うべきであり、アルガトロバン、ビバリルジン、ダナパロイド、フォンダパリヌクス、または直接経口抗凝固剤(DOAC)などのヘパリンに対する代替抗凝固剤を、治療的抗凝固剤の用量強度で推奨している。 重度の血小板減少(例:20,000/mm3未満)やフィブリノゲン低下がある場合は、投与方法を変更する必要があるかもしれない。CVSTでは、この出血を抑えるために血栓症の進行を防ぐ必要があるため、二次的な頭蓋内出血があっても抗凝固療法を行うべきである。重症患者では、半減期の短い非経口薬が望ましい。血小板輸血は避けるべきである。

【亜急性期・慢性期の管理】

血小板数が完全に回復したら、禁忌がなければほとんどの患者が経口抗凝固薬に移行できる。米国血液学会2018年HITガイドラインパネルは、血栓症を有するHIT患者に対して、ビタミンK拮抗薬(VKA)よりも直接経口抗凝固薬(DOAC)を好むよう条件付きで推奨している。23 HITを伴わないCVSTでは、有効性と安全性を記録した観察研究データ、1件のランダム化比較試験、VKAと比較してDOACでは脳出血の発生率が低いことが知られているという3つの要素に基づいて、VKAよりもDOACを推奨する専門家もいる。24急性CVST患者120名を対象としたRE-SPECT非盲検無作為化試験では、初期にヘパリンまたは低分子量ヘパリンを5~15日間投与した後、患者はダビガトラン150mg1日2回投与またはワルファリンに無作為に割り付けられました。6ヵ月間に主要アウトカム(大出血または静脈血栓塞栓症の再発)が発生したのは、ダビガトラン投与群では1名(1.7%)、ワルファリン投与群では2名(3.3%)でした。これらはいずれも大出血イベントであり、再開通率と機能回復率は両群で同程度であった。以上のことから、患者の要因を考慮し、血小板数が完全に回復してからDOACまたはビタミンK拮抗薬を使用することを提案する。

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