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コロナワクチン全体へ1つのワクチンで対応する方法

Medical News & Perspectives
June 23, 2021
The Search for a Single Vaccine Against Coronaviruses Yet to Come
Rita Rubin, MA
JAMA. Published online June 23, 2021. doi:10.1001/jama.2021.9477

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2781521

政府、企業、大学の研究室では、人類の健康を脅かす次のコロナウイルス、そしてその次のコロナウイルスという、まだ存在しない敵を打ち負かそうとしています。科学者たちは、SARS-CoV-2の亜種から守るだけでなく、将来発生するかもしれないコロナウイルスからも守ることができるワクチンの開発に取り組んでいる。これらのワクチンのほとんどはまだ前臨床試験を終えていませんが、4月にはあるワクチンのヒト試験が始まりました。

“メリーランド州Silver Spring,にあるWalter Reed Army Institute of Research (WRAIR)の新興感染症部門のディレクターであり、人を対象とした初のユニバーサル・ワクチン(パンコロナウイルス・ワクチン)の共同開発者であるKayvon Modjarrad医学博士は、「今後5年から10年の間に、また別のコロナウイルスが発生しないとは言い切れません。我々が千里眼を持っていると主張しているわけではありません。重要なのは、私たちが千里眼を持っていると主張しているわけではなく、これは私たちが見ているパターンであり、このパターンがなくなることはないということです」。

2002年末から2003年にかけて、最初のSARS-CoVが発生しました。その後、2012年にサウジアラビアで中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)が出現しました。そしてもちろん、2019年12月のSARS-CoV-2が世界的なパンデミックを起こしました。3つともベタコロナウイルスであり、2つの風邪ウイルスも含まれる属である。

Modjarraは、数年前にWRAIRに支部を設立する前は、米国国立衛生研究所(NIH)でインフルエンザ、MERS、ジカウイルス病に対するワクチンの研究を行い、世界保健機関のエボラ出血熱対策の一環として活動していました。

“疫学博士である感染症内科医のModjarraは、インタビューの中で、「“What I found was that we were just constantly in this reactive mode and always behind the curve, meaning the epidemiological curve,”: 私が分かったことは、これまでの対応様式は相変わらずであり、疫学的カーブを意味する変化に遅れていた(という意味かな?)」と語りました。SARS-CoV-2の場合は、もっとひどいことになっていたかもしれません。もしNIHが「コロナウイルスに関する初期のプログラムを持っていなかったら、ワクチンに関してはまったく違う状況になっていたでしょう」とModjarrad氏は言う。SARS-CoV-2の塩基配列が明らかになってからわずか1年後に、2種類のメッセンジャーRNA(mRNA)ワクチンを人々の手に渡すことができたのは、科学的には驚異的な成果であると専門家たちは概ね認めている。

しかし、もっと良い方法があったはずだ。”Matthew Memoli医学博士は、SARSとMERSを引き合いに出して、「警告は出ていた。だが、我々はその警告に耳を傾けなかった」。米国国立アレルギー感染症研究所(NIAID)感染症ラボラトリーの臨床研究ユニットのディレクターであるMemoli氏は、SARSワクチンは流行後、初期の第2相臨床試験に到達したが、その後、関心は「ちょっと途絶えてしまった」とJAMAに語った。SARSとSARS-CoV-2は95%同じであると彼は指摘する。”去年(2020年)の3月、あるいは2月にSARSワクチンができていたらと想像してみてください。”パンデミックの初期に、Memoliと他のワクチン研究者たちは、長い目で見ることの必要性を認識していました。2020年3月、Memoli氏は共著で “Universal Coronavirus vaccines: the time to start is now “という見出しの論文を発表した。

目次

All in the Family

SARSまたはSARS-CoV-2に感染した人の血液サンプルを用いた研究では、パンコロナウイルスワクチンの実現性を裏付ける興味深い証拠が得られた。2003年のSARS発生時にSARS-CoVに感染した人の血清は、SARS-CoV-2のスパイクタンパクに対して交差反応性の中和活性を示し、COVID-19から回復した人の血清は、SARS-CoVとMERSの両方に対して交差反応性の中和活性を示した。1つのコロナウイルスに感染した人が、他のコロナウイルスに対して中和抗体を産生できる理由は、進化生物学の原理である「保存性」に関係している。いわばfamily heirloomの安定性が、パンコロナウイルスのワクチンターゲットとして魅力的なのである。WRAIRでパンコロナウイルスワクチンを開発したModjarradは、同支部の構造生物学主任であるM.Gordon Joyce博士とともに、免疫反応を刺激する抗原の部分であるエピトープの保存を含め、「これらの異なる病原体の生物学には保存された側面があります」と説明した

ヒトでの初の臨床試験

ModjarradとJoyceは、他のパンコロナウイルスのワクチン候補と同様に、ベタコロナウイルスのスパイクタンパク質の保存された部分を利用したプロトタイプを開発した。

その候補は、スパイクフェリチンナノ粒子ワクチンである。フェリチンは天然の鉄貯蔵タンパク質であり、フェリチンナノ粒子はドラッグデリバリー、バイオアッセイ、分子イメージング、実験的ユニバーサルインフルエンザワクチンなどに使用されている。

WRAIRのワクチンは、フェリチンナノ粒子にSARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1スパイクタンパク質の複数のトリプレットとWRAIR独自のアジュバントを付着させたものです。”抗原の繰り返し配列を提示すると、抗体の量と質の面で免疫反応が増強されます」とModjarradは説明する。

Modjarrad氏、Joyce氏、および共著者らは、査読を経ていない最近の論文で、このワクチンが、SARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1株、懸念されているSARS-CoV-2の亜種、およびマカクのSARS-CoVに対して広範な中和抗体反応を誘発したことを報告している。このワクチンは、サルの上気道、下気道、肺組織における呼吸器感染と疾患を速やかに防御した。

“Modjarrad氏は、「我々の期待を上回る結果でした。”今、私たちが持っているものは、汎SARSワクチンになるかもしれません」。Modjarrad氏と共同研究者は現在、MERS-CoVなど他のベタコロナウイルスのスパイクタンパク質をワクチンに加え、さらに広範な免疫反応を引き出すことを目指しているという。

SARS-CoV-2のスパイクタンパク質のみを含むWRAIRワクチンが、なぜこのような幅広い反応を引き起こしたのかはまだ明らかになっていないが、スパイクフェリチンナノ粒子とWRAIRのアジュバントが原因である可能性があるという。WRAIRのアジュバントは、査読を受けていない研究では、最も一般的なアジュバントである水酸化アルミニウムを含むスパイクフェリチンナノ粒子ワクチンよりも、マウスにおいて優れた免疫反応を引き起こすことがわかっている。

WRAIRワクチンのヒト初回臨床試験は4月7日に開始されました。現在、24名の被験者にワクチンが投与されており、さらに24名の被験者に注射しています。計画では、SARS-CoV-2に感染したこともワクチンを接種したこともない、合計72人のボランティアを登録することになっています。”Modjarradは、「このような人たちを見つけるのは、時間との勝負です」と認めている。

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異なるアプローチ、同じゴール

他の研究室では、別のアプローチがとられています。

デューク大学の研究者たちもフェリチンナノ粒子ワクチンを開発しましたが、このワクチンはコロナウイルスの受容体結合ドメイン(RBD)の高度に保存された部位を複数コピーしたもので、デューク大学ヒトワクチン研究所の研究部長であるケビン・サンダース博士は、これを「アキレス腱」と呼んでいます。ワクチンには、免疫反応を高めるためのアジュバントも含まれています。

RBDはスパイクタンパク質上に存在し、コロナウイルスが細胞表面のアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体にドッキングして感染を引き起こす。RBDを中和することで、コロナウイルスの細胞内への侵入能力を封じることができる。

Saunders教授と共著者らが5月に発表した報告によると、デューク大学のワクチンは、マカクのコロナウイルスの大規模なパネルに対して中和抗体を誘発した。”Saunders氏はJAMA誌の取材に対し、「全体的に、マカクの忍容性は良好であった」と述べている。Saunders教授とその共同研究者は、臨床試験用のワクチンを製造するための資金を求めている。

Memoliと共同研究者のJeffrey Taubenberger博士(NIAID感染症研究所ウイルス病原・進化部門主任)は、コロナウイルスに対する広範な防御効果を持つだけでなく、集団全体で広範な防御効果を発揮するワクチンを開発したいと考えている。

メモリは、年齢、遺伝、合併症などの要因により、特定の人ではインフルエンザを含むワクチンの効果が低下するようだと述べています。”私が問題だと思うのは、人にはそれぞれ個性があり、免疫システムにも個性があるということです」。

そのためには、不活化した全ウイルスや、さまざまなウイルスから抽出した複数の抗原を用いたり、異なるワクチン戦略を組み合わせるなどして、免疫系の複数の側面を刺激することが必要だとMemoli氏は述べています。Memoli氏とTaubenberger氏は、複数のコロナウイルスを死滅させたカクテルを用いて、全ウイルスを死滅させるアプローチをとることにした。

そして、パンコロナウイルスのワクチンを鼻腔スプレーで投与できるようにしたいと考えています。”Memoli氏は、「これらのウイルスはすべて、粘膜から侵入します。”大きな問題は、呼吸器系ウイルスの粘膜免疫について十分に理解していないことです。これは大きな未踏の領域です」。

バイオ医薬品メーカーのVBI Vaccines社は、パンコロナウイルスのワクチン候補として、ウイルスを丸ごと殺すのではなく、合成ウイルス様粒子を使用しています。

VBIは、マサチューセッツ州ケンブリッジに本社を置き、カナダのオンタリオ州オタワで研究活動を行っています。VBIは、予防および治療用ワクチンの開発のために、独自のエンベロープ型ウイルス様粒子(eVLP)プラットフォーム技術を開発しました。VBIのVLPは、コロナウイルスのように、天然の脂質の二重層に包まれています。

VLPは、オオカミの皮をかぶった羊のようなもので、ナノ粒子はウイルスを模倣し、少なくとも自然感染と同等の免疫反応を引き起こしますが、ウイルスの遺伝物質を含まず、タンパク質のコアのみを含んでいるため、ウイルスそのものには感染しません。現在ライセンスされているVLPワクチンは、ヒトパピローマウイルスとB型肝炎ウイルスを対象としています。

“VBIワクチンの最高科学責任者であるデイビッド・アンダーソン博士は、インタビューで次のように述べています。「概念的には、VLPは非常に効果的なワクチンであることがわかっています。”概念的には、VLPは非常に効果的なワクチンであることがわかっています。

エンベロープ型VLPは、複数のコロナウイルスのスパイクタンパク質から抗原を発現させることができるとアンダーソン博士は説明します。”私たちは、表面に発現させたいものをいつでも選ぶことができるのです。” VBIがカナダ国立研究評議会と共同で開発したパンコロナウイルスeVLPワクチンは、SARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1分離株、SARS-CoV、MERSのスパイクタンパク質を発現する。このワクチンの臨床試験は、今年の後半に開始される予定です。

パンコロナウイルスのワクチンは、細菌や原生動物の細胞質に存在する小さな円形のDNAであるプラスミドを利用して、ウイルス抗原を細胞に送り込むもので、少なくとも2つのプロトタイプがある。

イノビオ社はペンシルバニア州プリマスミーティングに本社を置くバイオテクノロジー企業で、独自のコンピュータアルゴリズムを用いて標的抗原のDNA配列を特定し、最適化することで、そのようなワクチンを開発しました。同社は、現在および将来の亜種を防御する汎SARS-CoV-2ワクチンの前臨床試験を行っている。2020年10月から4カ月間、世界中のSARS-CoV-2亜種の配列を収集。スパイクタンパク質の変異を地域ごとに集約し、バリアントから重複する変異の共通セットを用いてワクチンを生成しました。

“イノビオ社の研究開発担当上級副社長であるケイト・ブロデリック博士は、インタビューで「基本的にすべての配列から遺伝子配列を取り出し、モザイク状にしました」と説明しています。

ブロデリック博士と共著者らは、5月に投稿した論文(査読なし)の中で、マウスとハムスターのモデルにおいて、このワクチンがSARS-CoV-2の亜種に対する広範な免疫を誘導したと報告している。

プラスミドを用いたパンコロナウイルスワクチンのプロトタイプは、他にもSteven Zeichnerが開発したものがある。

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不可能な夢?

現在、パンコロナウイルスのワクチンを研究している研究者の多くは、長年、インフルエンザやHIVの万能ワクチンの開発に注力してきました。これらのウイルスは、SARS-CoV-2やその仲間と同様にRNAウイルスです。

インフルエンザやHIVの万能ワクチンはまだ商品化されていません。しかし、ベタコロナウイルスは、インフルエンザウイルスやHIVほど標的が限定されていないため、パンコロナウイルスのワクチンはそれほど難しくないだろうと科学者たちは期待しています。

“インフルエンザは、ウイルスの性質上、全体的に難しい問題です」とMemoli氏は指摘する。インフルエンザウイルスは細分化されています。インフルエンザウイルスは分節化されており、それぞれの分節に変異が生じ、さらに分節が組み合わされていきます。”そのため、より劇的に変化するのです」。

HIVは、突然変異や組み換えの割合が高いため、遺伝的に多様であるだけでなく、ステルス性があり、細胞内で眠っていることもあります。”本当に大変なウイルスです “とサンダースは言います。

パンコロナウィルスのワクチンの主な目的は、感染者が死ぬのを防ぐことだとMemoli氏は言う。さらに言えば、そのようなワクチンがあれば、感染者が病院に行かずに済み、他の人に感染する期間を短くすることができる。

“私たちは、地球上のすべてのコロナウイルスに永遠に感染しないワクチンを作ろうとしているわけではありません」とMemoliは言う。”私たちは、あなたの免疫システムを助けようとしているのです。回復するための時間を与えようとしているのです。コロナウイルスについては、わからないことが非常に多い。これらのウイルスは予測不可能である。”

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