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Phenotyping long COVID : deconditioningの重要性

炎症反応の継続、心臓や脳への炎症・瘢痕的影響、嗅覚障害・咳嗽持続、抑うつ・疲労感持続など”long COVID”で見られるが、軽度DLCO低下と、cardiopulmonary exercise testing (CPET)で判明した特徴は筋肉のdeconditioning

Phenotyping long COVID
Robert Naeije, Sergio Caravita
European Respiratory Journal 2021 58: 2101763; DOI: 10.1183/13993003.01763-2021
https://erj.ersjournals.com/content/58/2/2101763

SARS-CoV-2感染症の流行がもたらす公衆衛生上の影響は、現在の病院サービスへの負担や、社会的距離感やロックダウンによる間接的な影響にとどまらない可能性がある。患者、特に合併症を持つ高齢者は、COVID-19の急性期の後、数カ月にわたって持続的な呼吸困難、疲労、体の痛み、brain fogを経験。SARS-CoV-2感染の急性期後の後遺症は、より一般的に“long COVID”と呼ばれ、メディアの注目を集め、患者支援団体が主導する研究が行われ、最近では米国国立衛生研究所(NIH)から11億5000万米ドルの資金提供を受けている[1]。SARS-CoV-2の感染によって引き起こされる細胞障害,炎症性サイトカインの産生,および凝固促進状態は,症状が長く続くことの病態生理的根拠となっている[2]。COVID-19パンデミックの規模を考えると、現在1億5000万人以上の患者が報告されており、長期COVIDは世界的に大きな医療問題として浮上する可能性がある[1, 2]。

定義:Long COVID is defined by the persistence or development of symptoms beyond 4 weeks from the onset of the disease, when testing for replication-competent SARS-CoV-2 has been negative for at least 1 week [2].:複製能力のあるSARS-CoV-2の検査が少なくとも1週間陰性であるにもかかわらず,発症から4週間を超えても症状が持続または発症することと定義

最初報告長期COVID研究では、イタリア・ローマの急性期後の外来患者134名を対象とし、2ヵ月後に症状がなかったのはわずか13%[3]。最も多かった訴えは、疲労(53%)、呼吸困難(43%)、関節痛(27%)。

中国の武漢で行われた大規模な前向きコホート研究では、中央値で6カ月後に評価された17人の患者について、76%が17の症状リストのうち少なくとも1つを報告しており、最も多かった3つの症状は、疲労と筋力低下(63%)、睡眠障害(26%)、不安または抑うつ(23%)[4]。これらの患者のうち390名のサブグループにおける肺機能および胸部画像診断では、6分間歩行距離が正常値の下限を下回ったのが24~29%、肺の一酸化炭素拡散能(DLCO)が予測値の80%を下回ったのが29~56%、胸部CT画像診断の異常が41~45%(主に線維性変化を示唆するガラス状のオパシティと不規則な線)であった。しかし、これらの所見はいずれも症状とは相関性は認めない。

ベルギーで行われた小規模な研究では、134名の患者のうち3分の1が、肺機能の低下が軽度で、6ヵ月後には胸部CTの病変がほぼ完全に正常化したにもかかわらず、疲労感や呼吸困難を訴えていた[5]。また、著者らは、呼吸困難の有無と胸部CT画像や肺機能検査との間に明らかな相違があることを強調している。同様の結果が、ノルウェーの6つの病院から退院した103人の患者の3カ月後に報告された[6]。日常生活を制限するような呼吸困難は3分の2の患者に認められたが、4分の1の患者に認められた胸部CTの不透明度やDLCOの低下とは無関係であった。中国で行われた最新の研究では、83人の患者を対象に、3カ月ごとに評価し、1年後までに評価したところ、呼吸困難のスコア、6分間歩行距離で評価した運動能力、DLCO、強制肺活量は時間の経過とともに改善し、胸部CTの異常所見の発生率は3カ月後の78%から6カ月後には27%に減少した。

COVID-19のパンデミックでユニークだったのは、ツイッターなどのソーシャルメディアを通じて患者支援グループがお互いを見つけ出し、持続的な症状を特定して研究や臨床に影響を与えるという役割を果たしたこと[8]。これらのグループが行った調査では、ブレイン・フォグ、疲労、体の痛みなどの持続的な症状が、長期にわたるCOVIDの重要な要素であることが明らかになった。しかし、患者主導の研究には、どうしても方法論的な不確実性がつきまとう。例えば、大きな影響力を持つ「Body Politic COVID-19 Support Group」(www.wearebodypolitic.com/covid19)が発表したオンライン調査の回答者3762人のうち、ウイルスの陽性反応が出たことがあるのはわずか600人(15%)だった。もう1つの懸念は、心的外傷後症候群やうつ病との重要な重複であり[4]、これらは常に息切れ、筋肉痛、食欲不振、混乱を伴うものである[9, 10]。SARSや中東呼吸器症候群(MERS)の生存者にも、同様のPTSD、うつ病、不安症の発生が報告されている。

COVID-19の急性期および長期的な後遺症には呼吸器症状が多く、運動時の呼吸困難と疲労が最も一般的な訴えである。したがって、今回のEuropean Respiratory Journalで報告されたCOVID-19の患者を対象とした3つの心肺運動負荷試験(CPET)は、時宜を得たものであり、特に注目に値するものである。Rinaldoら[12]による1つ目の研究は、重症(n=39)、重症(n=18)、軽度~中等度(n=18)の患者75人を対象に、入院から3カ月後に評価したものである。患者のうち46人は日常生活でも呼吸困難を訴え、43人は高解像度の胸部CTで残存する実質的な障害を示した。スパイロメトリーは予測された正常範囲内であったが、DLCOは平均±sd 71±14%と軽度に減少した。最大酸素摂取量(V′O2max)は20mL-kg-1-min-1(予測値83±15%)、無酸素性閾値はピークV′O2maxの54%、二酸化炭素排出量に対する換気量の傾き(V′E/V′CO2)は28±3で、全患者において最大自発換気量の15%以上の呼吸予備量が保たれていた。V′O2対作業量の傾きは平均して10mL-W-1と正常で、ピーク心拍数は平均して141bpmと制限されていた。著者らによれば、このCPETプロファイルは運動能力の低下を示唆するものであり、運動能力に対する心臓または換気の制限を支持するエビデンスはなかった。興味深いことに、V′O2maxとDLCOを含む肺機能検査や胸部CTの所見との間には相関関係がなかった。Skjørtenら[13]による2つ目の研究では、ノルウェーの6つの病院から退院後3ヶ月の患者189人を前向きに調査しました。背景に慢性肺疾患や心血管疾患がある患者26人と、最大値以下のCPETで結論が出なかった患者7人を除外しても、残りの半数は日常生活での息切れに悩まされていた。スパイロメトリーは正常範囲であったが、DLCOは軽度減少していた。V′O2maxは29±8mL-kg-1、無酸素性閾値はV′O2maxの52%、V′E/V′CO2 slopeは28±5で、呼吸予備能は30±17%と保たれていた。酸素パルスは15±4mLで、最大心拍数は157±20bpmに制限されていた。V′O2maxはICU滞在歴のある患者や持続的な呼吸困難のある患者で低かった。換気量、呼吸予備量、V′E/V′CO2スロープはICU群と非ICU群で差がなかった。これらのCPETデータは、呼吸困難や疲労症状の主な原因がdeconditioningであることを再び示唆した。Motiejunaiteらによる3つ目の研究[14]では、114人の患者を退院後3ヶ月間評価した結果が報告されています。V′O2max、最大O2パルス、V′E/V′CO2スロープの中央値は、それぞれ18(四分位範囲15〜21)mL-kg-1-min-1、10(8〜12)mL、33(30〜38)であった。著者らは、4分の1の患者で正常上限値の35を超えていたV′E/V′CO2の増加が運動時の呼吸困難に寄与していると主張したが、その他の点では、他の研究に比べてV′O2maxが低いCPETプロファイルが確認され、併存疾患や重度の初期疾患によって暫定的に説明された。これらの結果は、合計203人の患者を対象とした、主に小規模な過去の8つの研究の結果と一致している[15-22]。合計581人の患者をまとめてみると、1秒間の強制呼気量の平均値は97%予測、DLCOは83%予測、V′O2maxは82%予測、無酸素性閾値はV′O2maxの50%、V′E/V′CO2の傾きは30%であった。呼吸予備能が維持され、最大心拍数が適度に低下していることから、急性炎症過程、長期臥床、心的外傷後症候群、うつの回復に伴うコンディショニングの低下というCPETプロファイルが得られた。興味深いことに、4つの研究で合計298人の患者を対象に計算したところ、V′O2max(予測%)と入院期間の間には緊密な相関関係(r2=0.92、p<0.01)がありました[13, 15, 16, 20]。そのうちの1つの研究では、CPETと運動負荷心エコー図を組み合わせていました[21]。その結果、運動制限の他の原因として、右心機能障害や運動誘発性肺高血圧症は除外されたが、運動筋によるO2抽出量が減少していることが明らかになり、重度のデコンディショニングに適合していることがわかった。いくつかの研究では、CPETまたは肺機能変数が予測%で正常範囲を下回る、または超えている患者のサブグループ分析を試みている。しかし、平均値が正常値の範囲内あるいは限界値であっても、報告された患者のかなりの割合が肥満、心血管疾患、慢性肺疾患などの併存疾患を抱えており、報告された測定値のノイズが大きくなっているため、誤解を招く可能性がある。これは、Skjørtenらによる健康とは言い難い対照集団によって、一部だけ補正されています[13]。健常者または健常者に近い集団で決定された正常値の限界を参照するのではなく、年齢、性別、社会環境、併存疾患をマッチさせた対照群と比較することがより適切である。現在までに、76名のCOVID患者が、わずか2つの研究で報告された49名のマッチドコントロールと比較されています[15, 21]。もっと多くのことが必要である。長期COVIDは他の重症後の呼吸器疾患と比較してどうか?敗血症、膵炎、肺炎、外傷など様々な原因で急性呼吸窮迫症候群(ARDS)から回復した117人の患者を対象とした1年間の追跡調査では、肺活量とスパイロメトリクス測定値は6ヶ月までに正常になったが、DLCOは12ヶ月の追跡調査期間中ずっと低いままであった[23]。

QOL(生活の質)に関するアンケートや6分間歩行距離で評価した運動能力は、12ヵ月間の追跡調査で改善したが、正常値より低い状態が続いた。全身性コルチコステロイド治療を受けていないこと、ICU滞在中に罹患した病気がないこと、肺損傷と多臓器不全が速やかに消失したことは、1年後の追跡調査での機能状態の改善と関連していた。1週間以上人工呼吸を行った50人のARDS患者を対象とした研究では、退院後1カ月後にCPETを行ったところ、著者らによると、運動能力の「多因子」による制限が見られたが、主な要因としては、deconditioningと筋力低下があり、人工呼吸の制限は見られなかった[24]。SARS生存者の追跡調査でも同様の結果が得られており、QOLの低下、運動能力の低下が見られるが、CPETプロファイルはdeconditioningを示唆する非特異的なものであること、約半数の患者で胸部CT異常が持続していること、そして重要なことは、画像による後遺症、肺機能検査、呼吸困難・疲労症状の間に断絶があることであった[25]。機械的換気を必要とする呼吸不全の後に、興味深いことに、正常よりも高いV′E/V′CO2スロープを伴う重度の脱力のCPETプロファイルが報告されている[26]。重要なことは、原因を問わないARDS[23]またはSARS[25]の1年間の追跡調査で、QOL質問票と6分間歩行テストを繰り返し評価した研究では、時間の経過とともに改善したことである。同様の結果が、COVID患者においても報告されています[7]。

COVID-19患者の追跡調査では、炎症マーカーの増加を伴う生物学的異常が持続していることや、心臓や脳の炎症や瘢痕化が進行していることを示唆する磁気共鳴画像の異常が報告されている[13, 27, 28]。これがARDSやSARS、MERSの後遺症でも同じように起こるかどうかはわからないが、嗅覚障害や持続的な咳などの不定愁訴は、長期にわたるCOVIDの典型的な症状であり、抑うつや疲労症状と同様に、炎症マーカーの持続的な増加に関連している可能性がある[27, 28]。さらに、少数の患者は回復しても、持続的な貧血、低酸素血、またはCPETで換気予備能の低下や心臓反応の低下を示唆する。運動負荷試験は、これらの患者を特定するために重要であり、これらの患者には、より徹底した診断方法と、リハビリテーションによる丁寧なフォローアップが必要である。

long COVIDの理解を深めるためには、より包括的なCPETを用いた研究が必要かもしれない。CPETを右心カテーテル検査や心臓画像診断と組み合わせることで、運動性肺高血圧症、肺循環からの右心の切り離し、あるいは対流性と拡散性の酸素輸送メカニズムのマッチングの変化を発見できるかもしれない[29]。このような分析は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症[30]や心不全[31]の患者で最近報告されている。長期間のCOVIDでは運動過多になる興味深い傾向があるが[13, 14]、これは肺の血栓や線維化の変化、貧血、低酸素血症、化学物質感受性の変化が持続していることに関連しているのかもしれない。これには動脈血ガス分析による更なる調査が必要であり、死腔の増加と化学感受性の鑑別診断には、V′E/V′CO2対PCO2ダイアグラムが必要である[32]。

long COVIDは依然として謎に包まれている。3つの潜在的な病態生理学的メカニズムには、急性感染および重症後の予想される後遺症に対するウイルス特異的な病態変化、免疫学的異常および炎症性障害が含まれる[2]。現段階では、典型的な生物学的検査や肺機能検査の結果、胸部や脳の画像プロファイルなどの報告はない。Rinaldoら[12]、Skjørtenら[13]、Motiejunaiteら[14]の報告でも、長いCOVID特有の標準CPETプロファイルは開示されていない。

我々は、本誌の最近の論説に同意しており、効果的な予防・治療アプローチを提供するためには、長期COVIDのメカニズム、素因、および(6ヵ月後の)経過をよりよく理解するために、幅広い国際協力が必要であるとしている[33]。包括的なCPETを用いた明確な表現型の決定が、その一部でなければならないと主張。この点で、Rinaldoら[12]、Skjørtenら[13]、Motiejunaiteら[14]による研究は、正しい方向への重要な一歩ですが、まだ道のりは長いと言える。

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