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酸素適正量とは・・・

ICU管理の現場から離れて20年。現場には何も言える立場には無いけど、野放図な高酸素設定がなされている状況も見聞きする。適正な酸素投与量という概念を忘れているのではないかと思うこともある。JAMAは時々臨床現場に疑問を投げか×論文を掲載するという印象

Effect of Low-Normal vs High-Normal Oxygenation Targets on Organ Dysfunction in Critically Ill PatientsA Randomized Clinical Trial
Harry Gelissen, et al.
JAMA. Published online August 31, 2021. doi:10.1001/jama.2021.13011
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2783810

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2783810

キーポイント

質問 重症患者において,低酸素状態と高酸素状態の目標範囲を比較することで,臓器機能障害が軽減されるか?

所見 この無作為化臨床試験では、全身性炎症反応症候群の基準が2つ以上陽性の集中治療室の患者400名を対象とした。Pao2の目標範囲を8~12kPaと14~18kPaに無作為化した結果、SOFARANKスコアの中央値は-35と-40(スコアが低いほど臓器不全の重症度が低い)となり、その差は統計学的に有意ではなかった。

意義 重症患者において、酸素化を低正常域に設定しても、高正常域に設定した場合と比較して、臓器機能障害を統計的に有意に減少させることはできなかった。

要約

重要性 高酸素血症は重症患者の臓器機能障害を増加させる可能性があるが、最適な酸素化目標は不明である。

目的 全身性炎症反応症候群(SIRS)の重症患者において、Pao2の目標値を正常値よりも低く設定することで、臓器機能障害が減少するかどうかを検討する。

デザイン,設定,参加者 オランダの4つの集中治療室における多施設共同無作為化臨床試験。登録は2015年2月から2018年10月まで、追跡終了は2019年1月までで、2つ以上のSIRS基準で入院し、予想される滞在時間が48時間以上の成人患者を対象とした。合計9925人の患者が適格性を審査され、そのうち574人が登録基準を満たして無作為化された。

介入 目標としたPao2の範囲は、8~12kPa(低正常、n=205)(60-90 mmHg)および14~18kPa(高正常、n=195)(105-135 mmHg)。臨床的に指示された場合にのみ,0.60以上の吸入酸素分率を適用した。

主要評価項目 主要評価項目はSOFARANKで、非呼吸器系臓器不全のランク付けを行い、Sequential Organ Failure Assessment(SOFA)スコアの非呼吸器系成分で定量化し、試験開始から14日間の合計値を算出した。参加者は、臓器不全の改善が最も早い(スコアが低い)から、臓器不全の悪化または死亡(スコアが高い)まで順位付けされました。副次的評価項目は、人工呼吸の期間、院内死亡率、および低酸素血症の測定値とした。

結果 無作為化された574名の患者のうち,400名(70%)が24時間以内に登録され(年齢中央値68歳,女性140名(35%)),全員が試験を完了した。両群間のPao2差の中央値は-1.93kPa(95%CI,-2.12~-1.74;P<0.001)であった。SOFARANKスコアの中央値は、低正常Pao2群が-35点であったのに対し、高正常Pao2群は-40点であった(中央値の差、10[95%CI、0~21]、P = 0.06)。機械式人工呼吸の期間(中央値)は3.4日対3.1日、差の中央値は-0.15[95%CI,-0.88~0.47]、P=0.59)および院内死亡率(32%対31%、オッズ比1.04[95%CI,0.67~1.63]、P=0.91)にも有意差はなかった。軽度の低酸素血症の測定は,低正常群でより多く発生した(1.9%対1.2%;中央値の差,0.73[95%CI,0.30~1.20];P < 0.001).急性腎不全は低正常Pao2群で20名(10%)、高正常Pao2群で21名(11%)に、急性心筋梗塞は低正常Pao2群で6名(2.9%)、高正常Pao2群で7名(3.6%)に発症した。

結論と関連性 2つ以上のSIRS基準を持つ重症患者において、低正常Pao2目標を高正常Pao2目標と比較して治療しても、臓器機能障害が統計的に有意に減少することはなかった。しかし、本試験の検出力は限られており、仮説よりも小さな治療効果を検出できなかった可能性がある。

試験登録 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02321072

www.DeepL.com/Translator(無料版)で翻訳しました。

JAMA誌の本号では、Gelissen氏ら10が、オランダの4つのICUで治療を受けた全身性炎症反応症候群の重症患者400人を対象に、2種類の酸素供給目標を比較した無作為化臨床試験(RCT)の結果を報告しています。患者は、Pao2が60~90mmHg(8~12kPa、低濃度の正常値)またはPao2が105~135mmHg(14~18kPa、高濃度の正常値)のいずれかを目標とした補助酸素で治療を受けました。全身性炎症反応症候群の患者を選択したことで、仮説されている補助酸素の血管収縮効果と抗菌効果が特に有効な集団となりました。酸素化目標値は、先行研究で見られた低い目標値による有害な影響を避けるため、正常範囲内で選択されました。本試験の主要評価項目は、SOFA(Sequential Organ Failure Assessment)スコアの非呼吸器系成分で定量化した非呼吸器系臓器不全の指標であるSOFARANKで、試験開始から14日間の合計値を示した。患者は、最も急速に臓器不全が改善した患者(スコアが低い)から、臓器不全の悪化または死亡した患者(スコアが高い)の順にランク付けされた。14日間の追跡調査の結果、SOFARANKスコアの中央値は、低正常群で-35点、高正常群で-40点であった(中央値の差、10[95%CI、0〜21]、P = 0.06)。このことから、低正常のPao2目標値は高正常の目標値と比較して、14日間の時点で臓器機能障害を有意に減少させない可能性が示唆された。今回の試験は、酸素療法の最適な目標値に関する決定的な答えを提供するものではなく、臨床現場を変えるものではない。しかし、今後の研究に向けていくつかの重要な示唆があります。重要なのは、今回の結果により、重症患者の酸素濃度を最適に調整する方法について、決定的な知識が不足していることが確認されたことです。さらに、この試験で使用された新規の主要評価項目は、重症患者を対象とした試験における異なる評価項目の長所と短所についての議論を開くものです。他の臨床試験とは異なり、本研究者らはSOFARANKスコアを用いて、臓器不全、死亡、退院の重症度と時間的経過を反映させた。この方法は、死亡率の差を十分な統計的検出力で検出するために必要なサンプル数を達成するという課題を克服するものであるとしている。重症患者を対象とした臨床試験では、死亡率が主要評価項目として選択されることが多い。これは、患者を中心とした「ハード」な評価項目であり、偏った評価のリスクが少ないと考えられるからである。しかし、重症患者にはかなりの不均一性があり、死亡率の臨床的に意味のある効果の大きさは比較的小さいことが多いため、重症患者を対象とした従来のRCTの実施は困難で、コストと時間がかかります。そのため、重症患者を対象とした従来のRCTの実施には、コストと時間がかかります。優れた代替エンドポイントとは、曝露と転帰の間の仲介者である必要はなく、簡単に測定でき、治療に反応し、患者にとって重要な転帰(例えば、死亡率や長期的な機能的転帰)と一貫して強く関連している必要がある。SOFARANKスコアにはいくつかの限界がある。SOFARANKスコアにはいくつかの限界がある。第一に、この主要な結果の違いは、一貫して曝露の変化に関連しておらず、直感的に解釈できるものでもない。第二に、並行群間RCTでは、関心のある結果はグループ間の差であり、介入に応じたグループ内の変化ではない。SOFARANKスコアは、ベースラインに対する変化スコアであり、試験開始から14日間の合計であるが、これにはいくつかの理由(SOFAスコアの床・天井効果、線形性の仮定など)から問題があると考えられる14。 第3に、SOFARANKスコアが、重症患者の異なるPao2レベルを目標とすることで生じる差(サロゲートの治療反応性)を検出するのに十分な感度を持つかどうかは不明である。COVID-19関連の低酸素性呼吸不全患者では、SOFAスコアの識別性能は低く、年齢などの変数に比べて有意に劣っていた15。 第4に、著者らは、介入がSOFARANKスコアのすべての構成要素に等しく影響を与えたと仮定した。ベースラインに対する臓器不全の重症度の変化(血小板数の増加など)が、死亡や退院などの大きく異なるイベントと同じ尺度に組み込まれたため、解釈が難しい複雑な複合転帰となってしまった。

主要評価項目であるSOFARANKを算出するために、毎日のSOFAスコアの合計からベースラインのSOFAスコアを差し引いた値を、最初の14日間で合計した。最初の 14 日間の合計を算出した。退院は、ベースラインスコアを差し引いたスコアが0になった日から数え、死亡は、ベースラインスコアを差し引いたスコアが0になった日から数えた。ベースラインスコアから0を引いたものを退院とし、最大スコア20からベースラインスコアを引いたものを死亡とした(死亡日以降)。ベースラインスコアを差し引いた最大スコアを死亡とした。毎日の累積デルタスコアを用いて、参加者を臓器不全の早い順にランク付けしました。の改善(最低スコア)から、臓器不全の悪化と死亡(最高スコア)の順にランク付けした。以下の例では、患者Cが最も良い結果(最も早く臓器不全が解消され、SOFARANKスコアが最も低い)、次いで患者A、B、Dの順であった。

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Titrating Oxygen Therapy in Critically Ill Patients
Martin Urner, et al.
JAMA. Published online August 31, 2021. doi:10.1001/jama.2021.9843

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2783811

酸素療法には潜在的なリスクがないわけではありません。18世紀後半には、高酸素、すなわち高い吸気酸素分率(Fio2)で長時間呼吸することにより、重篤な肺障害が生じることが動物モデルで実証されました。20世紀初頭の研究では、0.7以上のFio2に持続的にさらされると多くの生物種で毒性を示すこと、また、高酸素と人工呼吸器による肺の損傷は相乗効果をもたらす可能性があることが示されました。また、高酸素に起因する高酸素血症(血中酸素濃度の上昇)も有害である可能性があります。50の集中治療室(ICU)から36307名の重症患者を対象とした大規模な観察研究では、Pao2と院内死亡率の間にU字型の関係があることが報告されています1。

過去20年間の重症患者治療における重要な教訓は、異常な生理学を正常なレベルに修正することはしばしば害をもたらすことがあり、生理学的な目標を目指す「Less is more」アプローチは、多くの介入においてより有利なリスク/ベネフィットのトレードオフをもたらす可能性があるということです。同様に、酸素療法は多くの臨床試験の対象となっており、患者は特定のPao2、末梢または動脈のオキシヘモグロビン飽和度(パルスオキシメトリー[Spo2]または動脈酸素飽和度[Sao2]で測定される酸素飽和度)の目標値に無作為に割り振られた。

重症患者に対する高酸素血症および高酸素の潜在的な有害性は、Oxygen-ICU試験(重症の成人434名)1) およびHyperS2S試験(機械的換気を受けた敗血症性ショックの成人442名)2) の結果によって裏付けられています。 両試験ともに限界がありましたが(サンプルサイズが小さい、修正intention-to-treat解析にバイアスがかかる可能性があるなど)、酸素目標値または酸素供給量が高いほど死亡率が高くなることが示されました(Oxygen-ICU試験では20.2%対11.6%、HyperS2S試験では43%対35%)。また、25の試験から得られた16,037名の重症患者を対象としたIOTAメタアナリシス 3) の結果は、高酸素血症の潜在的な悪影響を裏付けるものでした。

一方、LOCO2試験(機械的に人工呼吸を行っている成人の急性呼吸困難症候群患者205名)4) では、28日死亡率には有意差がなかったものの(34.3%対26.5%)、保存的酸素療法群では腸間膜虚血イベントが5件発生し、自由的酸素療法群では1件も発生しなかったことから、より低い酸素目標値を目指すことは有害であることが示されました。さらに最近では、ICU-ROX試験(機械的に人工呼吸を行っている成人965名)5) では、主要評価項目である最初の28日間の無呼吸日数に有意差がないことが報告され、HOT-ICU試験(急性低酸素性呼吸不全患者2928名)6) では、90日後の死亡率や有害事象に差がないことが報告され7、LOCO2試験の結果とは正反対の結果となりました。このように、重症患者における酸素ターゲットの最適なアプローチについては、不確実性が残っています。

1) Girardis  M, Busani  S, Damiani  E,  et al.  Effect of conservative vs conventional oxygen therapy on mortality among patients in an intensive care unit: the Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial.   JAMA. 2016;316(15):1583-1589. doi:10.1001/jama.2016.11993
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref3.

2) Asfar  P, Schortgen  F, Boisramé-Helms  J,  et al; HYPER2S Investigators; REVA research network.  Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock (HYPERS2S): a two-by-two factorial, multicentre, randomised, clinical trial.   Lancet Respir Med. 2017;5(3):180-190. doi:10.1016/S2213-2600(17)30046-2PubMedGoogle ScholarCrossref4.

3) Chu  DK, Kim  LH, Young  PJ,  et al.  Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis.   Lancet. 2018;391(10131):1693-1705. doi:10.1016/S0140-6736(18)30479-3PubMedGoogle ScholarCrossref5.

4) Barrot  L, Asfar  P, Mauny  F,  et al; LOCO2 Investigators and REVA Research Network.  Liberal or conservative oxygen therapy for acute respiratory distress syndrome.   N Engl J Med. 2020;382(11):999-1008. doi:10.1056/NEJMoa1916431PubMedGoogle ScholarCrossref6.

5) Mackle  D, Bellomo  R, Bailey  M,  et al; ICU-ROX Investigators and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; ICU-ROX Investigators the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group.  Conservative oxygen therapy during mechanical ventilation in the ICU.   N Engl J Med. 2020;382(11):989-998. doi:10.1056/NEJMoa1903297PubMedGoogle Scholar7.Schjørring  

6) OL, Klitgaard  TL, Perner  A,  et al; HOT-ICU Investigators.  Lower or higher oxygenation targets for acute hypoxemic respiratory failure.   N Engl J Med. 2021;384(14):1301-1311. doi:10.1056/NEJMoa2032510PubMedGoogle ScholarCrossref



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